Die Geschichte eines Domes auf der Spreeinsel reicht bis ins 15. Jahrhundert zurück. Im gerade fertiggestellten kurfürstlichen Schloss wurde 1450 die Erasmus-Kapelle geweiht, die 1465 vom Papst zum Kollegialstift, zur Domkirche, erhoben wurde. Nachdem Joachim II. im Jahre 1535 Kurfürst geworden war, begann er, die südlich des Schlosses gelegene Dominikanerkirche zur neuen Hofkirche umzubauen. Die Dominikaner-Mönche wurden nach Brandenburg an der Havel umgesiedelt. Die mittelalterliche, gotische Backsteinkirche der Dominikaner wurde ausgebaut, reich ausstaffiert, es wurden fürstliche Begräbnisstätten eingerichtet und ein Glockengeläut installiert. Der neue Dom wurde 1536 geweiht. Im Jahre 1539 trat Joachim II. zum evangelischen Glauben über: Aus dem katholischen Dom wurde so - mit der Einführung der Reformation in Brandenburg - ein evangelischer Dom.

Da diese gotische Backsteinkirche baufällig geworden war, ließ Friedrich der Große zwischen 1747 und 1750 einen barocken Neubau am Lustgarten, dem heutigen Standort des Doms, errichten und nach der Überführung der fürstlichen Särge in den Neubau den alten Dom abreißen. Architekt dieses Neubaus war Johann Boumann d.Ä., welcher aus Holland stammte und eine sehr schlichte Konzeption des Barocks hatte. Der Boumann-Dom wurde 1750 geweiht. Anfang des 19. Jahrhunderts wurde der Dom im Stil des (damals modernen) Klassizismus umgebaut.

Der Dom gehört zu den bedeutendsten protestantischen Kirchenbauten in Deutschland.

Der heutige Dom wurde von 1894 bis 1905 erbaut und ersetzte einen deutlich kleineren und schlichteren Vorgängerbau an gleicher Stelle, der vorher abgerissen worden war. Das Gebäude besteht aus der zentralen Predigtkirche unter der Kuppel sowie der Tauf- und Traukirche.

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